کشف روش‌های درمانی بالقوه بیماری کلیه پلی‌کیستیک

به گفته محققان، کیست های خطرناکی که به مرور زمان در بیماری کلیه پلی کیستیک ایجاد می شوند، با نسخه طبیعی یک ژن معیوب قابل پیشگیری هستند.

به گزارش سرگرمی روز، به عبارت دیگر این پتانسیل وجود دارد که دانشمندان روزی بتوانند ژن درمانی برای درمان این بیماری ایجاد کنند. آنها همچنین دریافتند که دارویی به نام گلیکوزید می تواند از اثرات ژن معیوب در بیماری کلیه پلی کیستیک جلوگیری کند. این یافته ها ممکن است راه را برای رویکردهای درمانی جدید در درمان بیماری کلیه پلی کیستیک که میلیون ها نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می دهد، هموار کند.

دانشمندان از ویرایش ژن و مدل‌های سه بعدی سلول‌های انسانی به نام ارگانوئیدها (شبه اندام‌ها) برای مطالعه ژنتیک بیماری کلیه پلی کیستیک، یک بیماری کلیوی ارثی تهدیدکننده زندگی استفاده کرده‌اند که در آن نقص ژن باعث می‌شود لوله‌های میکروسکوپی در کلیه مانند بالن‌های آب منبسط شوند. و کیست در کلیه ها در طی چند دهه تشکیل می شود.

کیست ها می توانند بافت سالم را از بین ببرند و منجر به مشکلات و نارسایی عملکرد کلیه شوند. اکثر افراد مبتلا به بیماری کلیه پلی کیستیک با یک نسخه ژن سالم و یک نسخه ژن معیوب در سلول های خود متولد می شوند.

افراد مبتلا به بیماری کلیه پلی کیستیک اغلب بین سنین 50 تا 60 سالگی به مرحله نهایی بیماری کلیه پیشرفت می کنند و گزینه های درمانی استاندارد موجود دیالیز یا پیوند کلیه است، اما دیالیز کیفیت زندگی بیمار را تا زمانی که پیوند کلیه انجام شود به طور قابل توجهی به خطر می اندازد. به دست آمده است. گزینه دیگر داروی مورد تایید سازمان غذا و داروی تولواپتان است که بسیار گران است و عوارض جانبی جدی بر روی کبد دارد.

دکتر بنجامین فریدمن، محقق ارشد این مطالعه در دانشگاه واشنگتن، سیاتل، ایالات متحده، گفت: مطالعه بیماری کلیه پلی کیستیک انسان بسیار دشوار است زیرا سال ها و دهه ها طول می کشد تا کیست ها تشکیل شوند. این پلتفرم جدید در نهایت مدلی برای بررسی ژنتیک این بیماری به ما می دهد و امیدواریم بتوانیم پاسخگوی میلیون ها نفر مبتلا به این بیماری باشیم.

برای درک بهتر علل ژنتیکی تشکیل کیست در این بیماری، فریدمن و همکارانش به دنبال این بودند که تعیین کنند آیا ارگانوئیدهای سه بعدی کلیه انسان با یک نسخه ژن طبیعی و یک نسخه معیوب می توانند کیست ایجاد کنند یا خیر.

آنها ارگانوئیدهایی تولید کردند که می توانند ویژگی های ساختار و عملکرد یک اندام را از سلول های بنیادی پرتوان القایی که می توانند به هر نوع سلولی در بدن تبدیل شوند، تقلید کنند.

برای تولید ارگانوئیدهای حاوی جهش های مرتبط بالینی، محققان از یک تکنیک ویرایش ژن به نام ویرایش پایه برای ایجاد جهش در مکان های خاص ژن های بیماری کلیه پلی کیستیک نوع 1 و نوع 2 در سلول های بنیادی انسان استفاده کردند.

کشف درمان های بالقوه برای بیماری کلیه پلی کیستیک

آنها بر روی چهار نوع جهش در این ژن ها تمرکز کردند که با ایجاد اختلال در تولید پروتئین پلی سیستین باعث بیماری کلیه پلی کیستیک می شوند. اختلال در 2 نوع پروتئین پلی سیستین 1 و 2 با شدیدترین اشکال بیماری کلیه پلی کیستیک مرتبط است.

سپس محققان سلول‌های دارای دو جهش در هر نسخه ژنی در ارگانوئیدها را با سلول‌هایی با تنها یک جهش در هر نسخه ژن مقایسه کردند.

در برخی موارد، آنها همچنین از ویرایش ژن برای تصحیح جهش در یکی از 2 نسخه ژنی استفاده کردند تا ببینند که چگونه بر تشکیل کیست تأثیر می گذارد. آنها دریافتند که اندامک هایی با 2 نسخه ژن معیوب همیشه کیست تولید می کنند، در حالی که آنهایی که یک نسخه ژن خوب و یک ژن بد دارند کیست تشکیل نمی دهند.

فریدمن می گوید: «ما نمی دانستیم که آیا داشتن یک جهش ژنی در تنها یک نسخه از ژن برای ایجاد بیماری کلیه پلی کیستیک کافی است یا عامل دومی مانند جهش دیگری یا آسیب حاد کلیوی مورد نیاز است. مشخص نیست که چنین محرکی چگونه خواهد بود و تاکنون مدل تجربی خوبی برای کلیه پلی کیستیک انسان نداشته ایم.

به گفته فریدمن، سلول‌های دارای یک نسخه سالم از ژن تنها نیمی از مقدار طبیعی پلی سیستین-1 یا پلی سیستین-2 را تولید می‌کنند، اما این مقدار برای جلوگیری از تشکیل کیست کافی است.

وی افزود: نتایج نشان می دهد که نیاز به محرک دوم وجود دارد و پیشگیری از محرک دوم ممکن است بتواند از ابتلا به این بیماری جلوگیری کند.

کشف درمان های بالقوه برای بیماری کلیه پلی کیستیک

مدل های ارگانوئیدی همچنین اولین فرصت را برای مطالعه اثربخشی دسته ای از داروها به نام گلیکوزیدهای انتخابی ریبوزوم یوکاریوتی بر تشکیل کیست های کلیه پلی کیستیک فراهم کردند.

فریدمن توضیح داد که این ترکیبات تنها بر جهش‌های جفت باز تکی تأثیر می‌گذارند که اغلب در بیماران مبتلا به بیماری کلیه پلی کیستیک دیده می‌شود. انتظار نمی رفت که آنها در هیچ مدل موشی موثر باشند و در مدل های ارگانوئید قبلی کلیه پلی کیستیک ما مؤثر نبودند. ما مجبور شدیم این نوع جهش را در یک مدل تجربی برای آزمایش داروها ایجاد کنیم.

گروه تحقیقاتی فریدمن دریافتند که این داروها می توانند توانایی ژن های تولید پلی سیستین را بازیابی کنند، سطح پلی سیستین-1 را تا 50 درصد افزایش دهند و از تشکیل کیست جلوگیری کنند. حتی پس از تشکیل کیست، افزودن داروها باعث کاهش رشد آنها می شود.

فریدمن پیشنهاد کرد که گام بعدی آزمایش داروهای گلیکوزید موجود در بیماران خواهد بود. محققان همچنین می توانند استفاده از ژن درمانی را به عنوان درمانی برای بیماری کلیه پلی کیستیک بررسی کنند.

نتایج این تحقیق در مجله Cell Stem Cell منتشر شده است.

لازم به ذکر است که ارگانوئیدها سیستم‌های کشت سلولی سه بعدی هستند که می‌توان آن‌ها را «ارگان‌های مینیاتوری» یا شبه اندام‌ها نامید، زیرا برخی از ویژگی‌های کلیدی، مانند تنوع چند سلولی و حتی عملکرد، اندام‌های واقعی را تقلید می‌کنند.